近日，空軍軍醫(yī)大學口腔醫(yī)院焦凱副教授團隊的一項研究揭示了自噬型鈣化囊泡啟動骨關節(jié)病軟骨病理性鈣化的核心機制，并發(fā)現利用組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制劑可阻斷自噬型鈣化囊泡的釋放，實現骨關節(jié)病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉。這一發(fā)現為臨床預防及阻斷骨關節(jié)病進展提供了新策略，也為動脈粥樣硬化、異位骨化等病理鈣化疾病發(fā)病機制的認識和臨床防治策略的研發(fā)提供了新思路。相關論文發(fā)表于國際學術期刊《科學進展》上。

　　自噬型鈣化囊泡對軟骨鈣化起關鍵作用

　　關節(jié)軟骨漸進性退變是骨關節(jié)病最主要的病理改變。大量臨床及基礎研究顯示，軟骨病理性鈣化是導致骨關節(jié)病軟骨退變的關鍵致病機制之一。

　　軟骨病理性鈣化通過誘導軟骨細胞表型改變，最終呈現出一種病理狀態(tài)。這些病態(tài)的軟骨細胞通過有絲分裂增加自身數量，并通過分泌炎癥因子、降解軟骨基質引發(fā)組織炎癥，最終發(fā)生凋亡。凋亡小體在吸收鈣離子后又會成為新的病理性礦化結晶，循環(huán)往復，致使軟骨退變加重、剝脫。這會使病情惡化，并最終導致相關的關節(jié)功能障礙。

　　“因此，骨關節(jié)病軟骨病理性鈣化是導致骨關節(jié)病軟骨退變致病過程的關鍵環(huán)節(jié)。此前它的分子機制尚不清楚，這是我們這項工作的主要著力點和突破口。”焦凱說。

　　記者了解到，在這項研究中，焦凱團隊通過構建大鼠顳下頜關節(jié)骨關節(jié)病模型，首次發(fā)現骨關節(jié)病早期關節(jié)軟骨即可出現病理性鈣化，隨病程延長軟骨鈣化程度加重，且軟骨退變區(qū)有大量鈣化囊泡，該囊泡表達細胞自噬標記分子——微管相關蛋白I輕鏈3（LC3）。骨關節(jié)病軟骨細胞內LC3陽性鈣化囊泡（自噬型鈣化囊泡）顯著增多，它與溶酶體結合受阻，以細胞外囊泡形式釋放到軟骨基質中，可介導II型膠原鈣化。

　　“進一步研究發(fā)現，抑制細胞自噬則可顯著阻斷上述鈣化活動。因此，自噬型鈣化囊泡在骨關節(jié)病軟骨病理性鈣化中起到了核心關鍵作用。”焦凱說。

　　恢復軟骨細胞微管穩(wěn)態(tài)可逆轉鈣化

　　“我們的研究揭示了HDAC6所介導的α-微管蛋白去乙酰化及微管失穩(wěn)態(tài)，是自噬型鈣化囊泡與溶酶體結合受阻，并釋放至細胞外的主要機制。通過體內抑制HDAC6功能，就可以恢復軟骨細胞微管穩(wěn)態(tài)，通過阻斷自噬型鈣化囊泡的釋放，實現骨關節(jié)病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉。”焦凱解釋道。

　　關節(jié)腔藥物注射是臨床上緩解骨關節(jié)病患者疼痛癥狀的常用治療手段。焦凱團隊創(chuàng)新性地使用了大鼠顳下頜關節(jié)腔注射技術，證明在大鼠體內抑制HDCA6功能，可以實現骨關節(jié)病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉。

　　“因此，這項研究既發(fā)現了一個新的藥物靶點，又證明了顳下頜關節(jié)腔注射技術治療由骨關節(jié)病軟骨病理性鈣化引發(fā)的骨關節(jié)病軟骨退變的可行性。”他說。

　　除骨關節(jié)病軟骨病理性鈣化外，動脈粥樣硬化、心臟瓣膜鈣化及異位骨化等多種疾病分別存在著血管、肌肉及韌帶等軟組織的病理性鈣化，這些疾病不僅嚴重影響機體功能，甚至危害生命。

　　記者了解到，該研究成果為以阻斷自噬型鈣化囊泡釋放為靶點，治療上述多種病理性鈣化疾病開辟了全新研究領域。此外，該團隊目前正在開展利用自噬型鈣化囊泡鈣化腫瘤細胞，阻斷腫瘤轉移的應用基礎研究。張 強